Anomalies rétiniennes dans les modèles murins de la trisomie 21
Michel ROUX, Charlotte Amiot, Damien Maréchal, Yann Hérault
IGBMC, Département de Médecine Translationnelle et Neurogénétique,
Université de Strasbourg - CNRS UMR 7104, INSERM U964,
1 rue Laurent Fries, 67404 ILLKIRCH.
Les patients atteints de trisomie 21 présentent fréquemment des anomalies du segment antérieur de l’œil : cataractes, défaut de réfraction (myopie ou hypermétropie), kératocônes. Un épaississement de leur rétine interne a récemment été rapporté (Laguna et al., 2013), grâce à l’utilisation de la Tomographie par Cohérence Optique (OCT).
L’étude de modèles murins suggère que cet épaississement est dû à une diminution de l’apoptose au cours du développement rétinien, à cause de la surexpression de DYRK1A (Laguna et al., 2008, 2013), une protéine kinase impliquée dans les troubles cognitifs associés à la maladie. De par son accessibilité et sa structure régulière, la rétine devrait permettre d’aborder de façon simplifiée les conséquences de la trisomie sur le développement neuronal, et les interactions entre le gène DYRK1A et d’autres gènes portés par le chromosome 21 humain (HSA21).
Modéliser la trisomie chez l’animal est rendu difficile par le fait que les gènes du HSA21 se retrouvent sur plusieurs chromosomes, notamment trois chez la souris (MMU10, 16 et 17). L’essentiel des études chez cet animal, modèle de choix de par la facilité de modification de son génome, se concentre sur les gènes portés par le MMU16, voire ceux associée à la « région critique » (DSCR). Nous étendons les études initiales à des lignées comportant l’intégralité de la région du MMU16 orthologue au HSA21, ou des trisomies partielles hors DSCR, dont celle de la région du MMU17 orthologue au HSA21, combinées ou non à une surexpression de DYRK1A, à la recherche de gènes modulant l’expression / l’activité de cette kinase. Nous étudions également les changements dans les populations neuronales formant la rétine interne, chez les lignées les plus affectées. Ainsi il apparaît que les neurones inhibiteurs voient leur nombre augmenté de façon plus importante que celui des neurones excitateurs. La densité de neurones dopaminergiques augmente également avec l’expression de DYRK1A, ce qui pourrait avoir des conséquences sur la croissance oculaire et les problèmes de réfraction.
En parallèle, nous observons par OCT différents paramètres du segment antérieur, dont l’épaisseur de la cornée, la profondeur de la chambre antérieure et de l’humeur vitrée. Cette approche sera prochainement étendue au rat, chez qui la technologie CrispR-Cas9 permet enfin la manipulation du génome.
Le fait que les gènes du HSA21 se retrouvent sur seulement deux chromosomes chez le rat (RNO11 et 20) devrait faciliter la modélisation des différents symptômes de la maladie.
Michel ROUX
CNRS UMR 7104 /INSERM U964 / Université de Strasbourg, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC)
Chargé de Recherche CNRS à l’IGBMC, équipe Physiopathologie des Aneuploïdies, gènes à effet de dose et Trisomie 21 (Yann Hérault) physiopathologie rétinienne (rôles des dystrophines, tests de nanomatériaux photovoltaïques pour des applications de rétine artificielle, conséquences oculaires de la trisomie 21). Supervision de la plateforme de phénotypage visuel de la Clinique de la Souris.
